Parkinson: avances científicos y nuevas vías éticas en la medicina regenerativa
(Ref observatoriobioetica.org)
La enfermedad de Parkinson, un trastorno neurodegenerativo que afecta a millones de personas en todo el mundo, plantea no solo desafíos médicos, sino también dilemas éticos de creciente actualidad. Si bien la investigación avanza en el conocimiento de sus causas —genéticas y ambientales— y en el diagnóstico precoz, el mayor reto sigue siendo el desarrollo de tratamientos eficaces que no comprometan la dignidad de la vida humana. Frente a terapias invasivas o de eficacia limitada, los nuevos ensayos clínicos con células pluripotentes inducidas (iPS) ofrecen una vía prometedora para la regeneración neuronal, combinando el potencial de la medicina regenerativa con un respeto escrupuloso por los principios bioéticos. Este artículo revisa los últimos avances científicos en el abordaje del Parkinson, subrayando sus implicaciones éticas y las perspectivas que se abren para una medicina más humana y responsable.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una afección neurológica degenerativa que se manifiesta por la aparición y aumento gradual de temblores en las manos, problemas de equilibrio y coordinación, rigidez en las extremidades y el tronco y lentitud de movimientos. Con el tiempo los síntomas empeoran y aparecen dificultades para masticar, tragar, hablar, caminar y ocasionalmente problemas de sueño, depresión u otros relacionados. Su incidencia es del 1-2% de la población y afectan a casi 9 millones de personas en todo el mundo. Es más frecuente en varones que en mujeres y su prevalencia aumenta con la edad, usualmente a partir de los 60 años. Sin embargo, hay casos de personas jóvenes que la manifiestan a más temprana edad.
Aunque se ha investigado mucho sobre sus causas, estas pueden ser muy diversas. En principio lo más inmediato es la pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas de una región troncoencefálica del cerebro que se llama “sustancia negra”. Como consecuencia, no se produce suficiente cantidad de “dopamina”, una molécula neurotransmisora encargada de facilitar la comunicación entre las neuronas de distintas partes del cerebro. Este neurotransmisor interviene en el movimiento, la memoria, el placer, la motivación, la recompensa cerebral, el aprendizaje e influye en otras funciones fuera del cerebro, como la motilidad gastrointestinal, la presión arterial e incluso la actividad del sistema inmunológico.
El análisis de las causas últimas de la pérdida del tejido dopaminérgico es complejo, ya que puede ser consecuencia de factores genéticos o no genéticos no bien conocidos. De hecho, en la mayoría de los casos no parece ser hereditaria, habiéndose asociado a efectos ambientales por la exposición a sustancias químicas, pesticidas u otros agentes.
Dicho lo anterior, parece claro que para atajar el problema de la evolución de esta enfermedad deben conocerse las causas que provocan la pérdida de las células productoras de la dopamina y tratar de restaurarla. La administración de dopamina a los pacientes es una solución que puede solucionar los síntomas, pero implica una dependencia temporalmente limitada.
Genes u otras causas relacionadas con la enfermedad de Parkinson
La mayoría de las personas afectadas por la enfermedad de Parkinson no tienen familiares que la padecen, lo que evidencia que las causas que la originan no son necesariamente hereditarias. Sin embargo, hay casos en que existen antecedentes familiares y también otros en que varios miembros de la misma familia la padecen, lo que es especialmente frecuente cuando el Parkinson aparece a una edad más temprana, de menos de 50 años. En estos casos se han encontrado diferentes genes implicados que pueden heredarse de forma dominante o recesiva.
Cuando es dominante, basta la presencia de un alelo del gen responsable de los dos presentes en cada individuo (paterno y materno) para que se manifieste la enfermedad. Esta se presenta tanto en heterocigosis (Aa) como en el más improbable de homocigosis (AA). Para este tipo de alelos, el individuo afectado lo habrá recibido de uno de sus parentales que, por tanto, también habría desarrollado la enfermedad. Un estudio genealógico sobre los antecedentes familiares reforzaría el diagnóstico. En el hipotético caso de que ambos padres fuesen heterocigóticos, la probabilidad de que los hijos tengan la enfermedad es ¾ (¼ AA + ½ Aa) y la de que no la tengan es el ¼ restante (aa). Cuando de ambos parentales uno es heterocigótico y tiene la patología (Aa) y el otro no (aa), la mitad de los hijos podrían desarrollar la enfermedad.
Cuando el gen causante de la enfermedad de Parkinson es recesivo, es necesario la presencia de los dos alelos (paterno y materno) para que se manifieste la patología. Es decir, esta solo se manifiesta en homocigosis recesiva (aa). En este caso, cuando ambos parentales sean heterocigóticos (Aa) ninguno de ellos tendría la patología, al quedar enmascarado el alelo recesivo, pero ambos son portadores de este alelo y ¼ de los hijos la podrían desarrollar. En este caso, la probabilidad de que los hijos no tengan la enfermedad es ¾ (¼ AA + ½ Aa) y la de que la tengan es el ¼ restante (aa).
En 1997, en un estudio sobre la herencia en una familia numerosa de un pequeño pueblo del sur de Italia, en que la enfermedad de Parkinson se heredaba de padres a hijos, se descubrió un gen autosómico dominante implicado en la enfermedad(1). Este gen responsable de la enfermedad se denominó SNCA y codifica una proteína llamada alfa-sinucleína. Se trata de una proteína abundante en las terminales presinápticas de las neuronas cerebrales. Al estudiar el cerebro de personas con la enfermedad de Parkinson después de su muerte, se observaron pequeñas acumulaciones de estas proteínas formando los llamados cuerpos de Lewy. Sin embargo, se ha demostrado que las personas con la enfermedad de Parkinson, incluso no hereditaria, también muestran una gran cantidad de alfa-sinucleína en los cuerpos de Lewy, lo que significa que esta molécula desempeña un papel importante en todos los tipos de la enfermedad de Parkinson.
Tras diversos estudios se han señalado al menos nueve genes mayores distintos implicados en la enfermedad de Parkinson cinco dominantes y cuatro recesivos con las características que se muestran en la Tabla. (datos procedentes de la base de datos OMIM). La denominación PARK seguida de un número hace alusión a su relación con la enfermedad de Parkinson, pero se trata de genes diferentes, aunque de efectos similares. Todos los genes descubiertos hasta el momento se localizan en los cromosomas no sexuales (AD o AR). Aunque puede haber más genes, estos son los conocidos hasta el momento (2, 3, 4). Sea cual sea la causa y aunque los síntomas son siempre los mismos, hay variabilidad en cuanto a la penetrancia y la edad en que se empieza a manifestar la enfermedad, siendo siempre más temprana en los casos de la homocigosis de los genes recesivos (AR) que en los dominantes (AD). Para conocer más detalles de cómo actúan cada uno de estos genes y todo lo que se conoce sobre sus modos de actuación, los casos familiares en que se han investigado, etc., se puede consultar la base de datos OMIM (Herencia mendeliana en línea en el hombre). Esta base de datos es una gran herramienta de consulta sobre los genes humanos que mantiene desde hace décadas el Instituto McKusick-Nathans de Medicina Genética de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore, Maryland.
También se están llevando a cabo estudios de asociación del genoma completo, o GWAS. Se trata de un enfoque que consiste en comparar las secuencias de marcadores comunes o diferenciales del ADN de los genomas completos de miles de personas cuyo genoma individual se conoce y está registrado en bases de datos. De este modo, al margen de los genes mayores indicados, mediante GWAS se han podido identificar variaciones genéticas que también contribuyen a la enfermedad de Parkinson, lo que indica la complejidad genética de esta enfermedad. Se supone que hay muchos genes menores y factores ambientales que determinan quién puede desarrollar la enfermedad, cuándo la desarrollará y cómo le afectará.
Debido a factores ambientales o interacciones con el resto del genoma, puede ocurrir que algunas personas de la misma familia que heredan un gen implicado desarrollen la enfermedad y otras vivan toda su vida sin presentar síntomas. Existe mucha investigación sobre genes y el entorno para intentar comprender cómo interactúan todos los factores genéticos y no genéticos, pero en general falta aún mucho por conocer.
Detección y diagnosis de la enfermedad de Parkinson
Tras una consulta en Medline, se puede afirmar que no existe una prueba de laboratorio o de imagen específica que permita diagnosticar la enfermedad de Parkinson hasta que no se manifiestan los primeros síntomas, por lo que puede ser difícil de diagnosticar. Ante sus primeras manifestaciones lo primero es hacer un estudio de la historia clínica, los antecedentes familiares y un examen neurológico para diagnosticarla. Algunas pruebas, como la resonancia magnética cerebral (RM cerebral), la gammagrafía del transportador de dopamina (DaTscan) o los análisis de sangre, pueden ayudar a respaldar el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson o descartar otras afecciones con síntomas parecidos.
El DaTscan es una prueba aprobada por la FDA (agencia americana del medicamento) en 2011. Se trata de una tecnología de análisis de imagen que permite visualizar el sistema de dopamina en el cerebro. Es parecida a una resonancia magnética, pero en lugar de observar la estructura cerebral, examina su función. DaTscan puede visualizar la dopamina en la zona del cerebro involucrada en el control del movimiento. Para el análisis de imagen se utiliza un marcador radioactivo cuya presencia se mide con un escáner de tomografía computarizada (SPECT). El escáner SPECT mide los niveles y la ubicación del marcador en el cerebro. Un DaTscan positivo permite diferenciar la enfermedad de Parkinson de otras alteraciones en que no está implicada la dopamina. Aun así, un resultado positivo no diferencia la enfermedad de Parkinson de otras formas de parkinsonismo atípico.
Aspectos terapéuticos y éticos
El tratamiento inicial de la enfermedad de Parkinson consiste en compensar la pérdida de dopamina mediante la administración de un precursor de esta molécula, la L-Dopa, (levodopa), normalmente en unión con otro fármaco, (carbidopa) para facilitar su llegada al cerebro. Desafortunadamente, las terapias que basan su acción en la corrección de la dopamina cerebral solo proporcionan un alivio temporal de los síntomas iniciales y no detienen la progresión de la enfermedad.
La cirugía y la estimulación cerebral profunda (ECP) pueden ayudar en casos graves. En la ECP, se implantan quirúrgicamente unos electrodos en el cerebro que envían pulsos eléctricos para estimular las partes del cerebro que controlan el movimiento. Sin embargo, es un método invasivo de resultados poco satisfactorios.
Debido a ello, se están investigando nuevos métodos de tratamiento que prevengan la muerte celular, o la restauren, en cuya dirección se lleva años tratando de solucionar los problemas que plantean las enfermedades degenerativas a base de la aplicación de células troncales (células madre) (5). Desde los inicios de la aplicación de esta metodología en medicina regenerativa, se han llevado a cabo intentos de aplicarla en la enfermedad de Parkinson con resultados dispares, tanto desde la perspectiva médica como desde el punto de vista ético.
Recientemente se han publicado en Nature los resultados de un ensayo clínico dirigido a la regeneración del tejido dopaminérgico con células inducidas pluripotentes (6). Se trata de aprovechar el método que desarrolló Shinya Yamanaka entre 2006 y 2007 para inducir la producción de células troncales pluripotentes, conocidas como iPS, que son equivalentes a las embrionarias, pero no utilizan como fuente embriones humanos no implantados procedentes de las técnicas de fecundación in vitro. El método, inicialmente aplicado en ratones y después en humanos, consiste en la modificación de células somáticas, fibroblastos de la piel u otras, mediante una reprogramación genética para inducir la expresión de cuatro genes: Oct3/4, Sox2, c-Myc y Klf4, que en las células adultas están silenciados(7). Por esta aportación el investigador japonés Shinya Yamanaka y el inglés John Gurdon recibieron el Premio Nobel de Medicina de 2012. En la decisión del premio se tuvo en cuenta que con esta innovación tecnológica se abría una nueva vía para la curación de enfermedades degenerativas sin necesidad de destruir embriones humanos.
De hecho, las células iPS se está ensayando con un interés creciente en Medicina reparadora en todo el mundo. En la actualidad son más de 100 los ensayos clínicos registrados en la base de datos en la que se utilizan principalmente para tratar de reparar tejidos degradados causantes de enfermedades degenerativas, como las patologías oculares, cáncer y enfermedades neurológicas.
Recientemente, un equipo de investigadores japoneses ha dado a conocer los resultados de la aplicación de esta tecnología en un ensayo clínico en fases I/II en el Hospital Universitario de Kioto(6). Siete pacientes (de 50 a 69 años) recibieron un trasplante bilateral de células pluripotentes inducidas (iPS) derivadas hacia células dopaminérgicas. Los primeros objetivos se destinaron a la seguridad y los eventos adversos, pero también se estudiaron los efectos del trasplante en los síntomas motores y la producción de dopamina durante 24 meses. Los resultados son muy prometedores, pues no hubo eventos adversos graves, solo leves a moderados, y la resonancia magnética no mostró sobrecrecimiento del injerto ni formación de tumores. La mayoría de los pacientes mostró una mejoría en la puntuación de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson. Este ensayo demostró que las células dopaminérgicas derivadas de las células iPS sobreviven, producen dopamina y no forman tumores, lo que sugiere seguridad y posibles beneficios clínicos para la enfermedad de Parkinson.
Tras este ensayo y otros paralelos que se están llevando a cabo en diferentes instituciones, se puede decir que las perspectivas son muy positivas, tanto en la seguridad como en lo que representa una tecnología respetuosa con la vida. Las células iPS pueden derivarse de algún tejido del propio paciente por lo que se elude el posible problema de su rechazo inmunológico debido al diferente perfil de histocompatibilidad que plantean las células madre embrionarias. De este modo, las células iPS están sustituyendo otros intentos de aplicar medicina reparadora con células troncales embrionarias, cuyos resultados podrían ser igualmente positivos desde el punto de vista médico, pero que parten de la utilización de tejido embrionario o fetal. Recordemos que los embriones (desde la fecundación hasta la octava semana) y los fetos (desde la novena semana hasta el parto) son las etapas iniciales y las más críticas de la vida humana, y que como señala el Código de Deontología Médica, de la Organización Médica Colegial española: «El ser humano es un fin en sí mismo en todas las fases del ciclo biológico, desde la concepción hasta la muerte. El médico está obligado, en cualquiera de sus actuaciones, a salvaguardar la dignidad e integridad de las personas bajo sus cuidados».
Nicolás Jouve
Catedrático Emérito de Genética de la Universidad de Alcalá
Ex miembro del Comité de Bioética de España
Miembro del Observatorio de Bioética
Universidad Católica de Valencia
